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Per molti anni abbiamo curato i tumori soprattutto in base all’organo in cui si sviluppavano. Oggi, grazie alla genetica, possiamo identificare alcune delle alterazioni che provocano la crescita delle cellule tumorali e utilizzare farmaci capaci di colpirle in modo mirato. È una trasformazione che sta cambiando le prospettive di milioni di malati.
A 29 anni Stephen Huff era un giovane sportivo, aveva giocato a baseball a livello professionistico e si preparava al matrimonio. Non aveva mai fumato e godeva apparentemente di ottima salute. Quando cominciò ad avvertire una persistente difficoltà respiratoria, decise di sottoporsi ad alcuni accertamenti.
La diagnosi fu sconvolgente: tumore del polmone in fase avanzata, con metastasi diffuse in diversi organi, compresi il fegato, le ossa e il cervello.
Fino a pochi anni prima, una situazione di questo tipo avrebbe lasciato possibilità terapeutiche molto limitate.
Ma Stephen ebbe la fortuna di poter accedere a una nuova forma di analisi del tumore, capace di individuare non soltanto dove fosse nato il cancro, ma soprattutto quale alterazione genetica ne alimentasse la crescita.
Il risultato cambiò radicalmente il suo percorso di cura.
I ricercatori identificarono un’anomalia di un gene chiamato ALK. Questa scoperta permise ai medici di prescrivergli un farmaco specifico, l’alectinib, capace di bloccare il meccanismo responsabile della proliferazione delle cellule tumorali.
Nel giro di poche settimane le sue condizioni migliorarono e gli esami mostrarono una notevole riduzione delle lesioni.
Dopo cinque anni il tumore ricominciò a crescere, ma nel frattempo era diventato disponibile un altro farmaco, il lorlatinib, capace di contrastare alcune delle resistenze sviluppate dalla malattia.
Oggi, a distanza di circa nove anni dall’inizio delle terapie, Stephen continua a vivere una vita attiva, si è sposato ed è diventato padre di due bambini.
La sua storia, raccontata dalla rivista scientifica New Scientist, rappresenta un esempio delle nuove possibilità offerte dall’oncologia di precisione.
Naturalmente non tutti i pazienti ottengono risultati così favorevoli. Tuttavia, casi come questo dimostrano quanto sia cambiato il trattamento di alcune forme di cancro.
Per comprendere l’importanza di questa rivoluzione, è utile ricordare come si è sviluppata la terapia oncologica.
Per buona parte del Novecento, i principali strumenti disponibili sono stati la chirurgia, la radioterapia e, successivamente, la chemioterapia.
La chirurgia permette di eliminare un tumore quando è possibile asportarlo completamente. La radioterapia utilizza radiazioni per distruggere le cellule malate in una determinata regione del corpo.
La chemioterapia, invece, impiega farmaci che raggiungono le cellule tumorali attraverso il sangue.
Molti chemioterapici agiscono soprattutto sulle cellule che si moltiplicano rapidamente. Il problema è che non sono soltanto le cellule cancerose a possedere questa caratteristica.
Anche alcune cellule sane, come quelle del midollo osseo, della mucosa intestinale e dei follicoli piliferi, si rinnovano continuamente.
Per questo motivo la chemioterapia può provocare anemia, nausea, caduta dei capelli, maggiore suscettibilità alle infezioni e altri effetti indesiderati.
Ciò non significa che la chemioterapia sia superata. Ancora oggi è fondamentale e può guarire numerosi tumori. Inoltre, spesso viene associata con successo ai trattamenti più moderni.
Ma per molto tempo la scelta dei farmaci dipendeva soprattutto dall’organo colpito e dall’aspetto delle cellule tumorali osservate al microscopio.
Si parlava quindi di terapia per il tumore del polmone, della mammella, del colon o del pancreas.
Oggi sappiamo che due tumori nati nello stesso organo possono essere biologicamente molto diversi e rispondere in maniera differente ai trattamenti.
Alla base di molti tumori ci sono alterazioni del DNA, il patrimonio genetico contenuto nelle nostre cellule.
Possiamo immaginare il DNA come un grande libro di istruzioni che regola il funzionamento dell’organismo.
Nel corso della vita, alcune di queste istruzioni possono modificarsi. La maggior parte delle alterazioni è innocua oppure viene corretta dai sistemi di difesa cellulari.
In altri casi, però, una mutazione può favorire la moltiplicazione incontrollata delle cellule.
Alcuni geni funzionano normalmente come acceleratori della crescita cellulare. Altri agiscono come freni, impedendo alle cellule di dividersi quando non è necessario.
Un tumore può svilupparsi quando gli acceleratori rimangono accesi oppure quando i freni smettono di funzionare.
La ricerca oncologica ha progressivamente imparato a riconoscere molte di queste anomalie.
Il passaggio decisivo è stato comprendere che, in alcuni casi, è possibile progettare farmaci capaci di intervenire direttamente sul meccanismo alterato.
Non si tratta più soltanto di distruggere le cellule che si dividono rapidamente, ma di identificare una loro particolare vulnerabilità.
Da questa idea è nata l’oncologia di precisione.
Uno dei primi grandi successi è arrivato nella leucemia mieloide cronica.
I ricercatori avevano scoperto che questa malattia era frequentemente associata a un’alterazione genetica capace di produrre una proteina anomala, responsabile della crescita incontrollata delle cellule del sangue.
All’inizio degli anni Duemila venne introdotto l’imatinib, un farmaco capace di bloccare questa proteina.
I risultati furono straordinari.
Una malattia che in passato poteva avere un decorso rapidamente fatale è diventata, per molti pazienti, una condizione controllabile a lungo termine, con sopravvivenze molto elevate.
Un’altra importante scoperta ha riguardato alcuni tumori del polmone.
In una parte dei pazienti sono presenti alterazioni di geni come EGFR o ALK, che rappresentano possibili bersagli terapeutici.
Sono stati quindi sviluppati medicinali capaci di bloccare selettivamente queste alterazioni.
In alcuni casi i tumori si riducono rapidamente e rimangono controllati per anni.
Questi farmaci possono essere somministrati per bocca, anche se richiedono controlli periodici e possono provocare effetti collaterali specifici.
La differenza rispetto alla chemioterapia tradizionale è importante: non si cerca soltanto di impedire la proliferazione delle cellule, ma di interrompere un particolare segnale biologico che sostiene la malattia.
È come conoscere il punto esatto in cui intervenire su un macchinario difettoso, anziché cercare di fermarlo danneggiandone indiscriminatamente le componenti.
Come si fa a identificare queste alterazioni?
La risposta è nella profilazione molecolare del tumore.
Attraverso un campione ottenuto mediante biopsia o intervento chirurgico, i laboratori possono analizzare numerosi geni coinvolti nei processi di crescita delle cellule tumorali.
Grazie alle moderne tecniche di sequenziamento, oggi è possibile studiare contemporaneamente centinaia di geni.
Questa procedura viene chiamata profilazione genomica completa, o Comprehensive Genomic Profiling.
Il risultato è una sorta di carta d’identità biologica della malattia.
L’oncologo può sapere se il tumore presenta alterazioni per le quali esistono farmaci mirati, se vi sono elementi utili per scegliere un’immunoterapia oppure se il paziente potrebbe essere candidato a una sperimentazione clinica.
Non sempre, naturalmente, viene identificata una mutazione utilizzabile.
Inoltre, trovare un’anomalia genetica non significa automaticamente disporre di un farmaco efficace.
Bisogna dimostrare che quella particolare alterazione sia realmente importante per la crescita del tumore e che il medicinale possa modificarne l’evoluzione.
Ma la possibilità di conoscere molto più approfonditamente la malattia rappresenta comunque un progresso decisivo.
Uno dei programmi più interessanti è stato sviluppato in Australia.
A partire dal 2016, ricercatori guidati dall’oncologo David Thomas hanno studiato migliaia di persone affette da tumori avanzati, spesso resistenti ai trattamenti disponibili.
Attraverso un’analisi estesa del DNA tumorale, in una parte significativa dei pazienti sono state individuate alterazioni potenzialmente trattabili.
I risultati incoraggianti hanno contribuito alla creazione, nel 2023, di un programma nazionale australiano volto a offrire analisi genomiche approfondite alle persone con tumori a prognosi sfavorevole.
L’obiettivo è individuare opportunità terapeutiche che altrimenti potrebbero rimanere sconosciute.
Secondo i dati riportati da New Scientist, oltre 26.000 persone hanno aderito al programma e per una quota crescente dei pazienti è stato possibile formulare raccomandazioni terapeutiche sostenute da evidenze cliniche.
È però importante distinguere tra individuare un possibile trattamento e dimostrare che quel trattamento migliori effettivamente la sopravvivenza.
Non tutti i pazienti ottengono un beneficio e non tutte le terapie raccomandate risultano accessibili.
Rimane comunque una dimostrazione concreta di come la medicina stia passando da trattamenti uguali per grandi categorie di pazienti a strategie sempre più individualizzate.
Il cambiamento più importante è forse culturale.
In passato la domanda principale era: «Dove si trova il tumore?».
Oggi a questa domanda se ne aggiungono altre: «Quali caratteristiche biologiche possiede? Quali meccanismi lo fanno crescere? Esiste un trattamento capace di bloccarli?».
L’organo di origine continua ad avere un ruolo fondamentale. La chirurgia, la radioterapia e le terapie tradizionali conservano tutta la loro importanza.
Ma conoscere le caratteristiche molecolari della malattia può aprire possibilità che in passato non esistevano.
Per alcuni tumori avanzati questo significa ottenere una sopravvivenza più lunga, conservare una buona qualità di vita e, in determinate situazioni, trasformare una malattia rapidamente progressiva in una condizione controllabile per anni.
Non è ancora la sconfitta definitiva del cancro.
È però una delle trasformazioni più profonde nella storia della sua cura.
Nella seconda parte approfondiremo i nuovi risultati nei tumori del pancreas e del cervello, le speranze per i bambini malati di cancro e le terapie che potrebbero arrivare nei prossimi anni.
Dott. Giovanni Creton
Presidente Ryder Italia ETS
